CELMoD மருந்துகளின் செயல்திறனுக்குத் தேவையான ஒரு முக்கியப் பண்பு, புரதச் சிதைவு வகை கண்டுபிடிக்கப்பட்டுள்ளது.
ஸ்கிரிப்ஸ் ஆராய்ச்சி நிறுவனம் புதிய வகை புற்றுநோய் மருந்துகளான CELMoDகள் திறம்பட செயல்படுவதற்கு அவசியமான ஒரு முக்கிய அம்சத்தை விஞ்ஞானிகள் கண்டுபிடித்துள்ளனர்.
CELMoDகள் ஒரு புதிய வகை புற்றுநோய் மருந்துகளாகும், அவை செரிப்லானுடன் பிணைப்பதன் மூலம் செயல்படுகின்றன, இது ஒரு ஒழுங்குமுறை புரதமாகும், இது புற்றுநோயை உண்டாக்கும் புரதங்களின் சிதைவை ஏற்படுத்துகிறது. CELMoDகள் திறம்பட செயல்பட, அவை பிணைப்பின் போது மூளையில் ஒரு குறிப்பிட்ட வடிவ மாற்றத்தை ஏற்படுத்த வேண்டும் என்று ஆராய்ச்சியாளர்கள் கண்டறிந்தனர். இந்த கண்டுபிடிப்பு, சமீபத்தில் பத்திரிகையில் வெளியிடப்பட்டது விஞ்ஞானம்பயனுள்ள CELMoDகளின் நம்பகமான வடிவமைப்பை அனுமதிக்கிறது.
“பெருமூளையுடன் மிகவும் இறுக்கமாக பிணைக்கப்படும் மருந்துகளை தயாரிப்பதில் கணிசமான நேரத்தை செலவழித்த பல ஆராய்ச்சி குழுக்கள் உள்ளன, ஆனால் இந்த மருந்துகள் வேலை செய்யத் தவறிவிட்டன என்ற குழப்பத்தில் தலையை சொறிந்தனர்” என்கிறார் ஆய்வின் மூத்த எழுத்தாளர் கேப்ரியல் லேண்டர், Ph.D., ஸ்கிரிப்ஸ் ஆராய்ச்சியில் ஒருங்கிணைந்த கட்டமைப்பு மற்றும் கணக்கீட்டு உயிரியல் துறையில் பேராசிரியர்.
ஆய்வின் முதல் ஆசிரியர் ராண்டி வாட்சன், Ph.D., லேண்டர் ஆய்வகத்தில் முதுகலை ஆய்வாளர் ஆவார்.
செரிப்லான் உயிரணுக்களில் ஒரு முக்கிய புரத-அகற்றல் அமைப்பின் ஒரு பகுதியாக செயல்படுகிறது. இந்த அமைப்பு ubiquitin எனப்படும் மூலக்கூறுகளுடன் குறியிடப்பட்ட புரதங்களைக் குறியிடுகிறது, இது புரோட்டீசோம்கள் எனப்படும் புரத-உடைக்கும் வளாகங்களை ரோவிங் செய்வதன் மூலம் அழிவுக்கான புரதங்களைக் குறிக்கிறது. ubiquitin-proteasome அமைப்பு அசாதாரணமான அல்லது சேதமடைந்த புரதங்களை அழிக்க மட்டுமல்லாமல், சில சாதாரண புரதங்களின் அளவைக் கட்டுப்படுத்தவும் பயன்படுகிறது. செரிப்லான் என்பது ubiquitin-proteasome அமைப்பால் பயன்படுத்தப்படும் நூற்றுக்கணக்கான “அடாப்டர்களில்” ஒன்று, ubiquitin-tagging செயல்முறையை குறிப்பிட்ட இலக்கு புரதங்களை நோக்கி வழிநடத்துகிறது.
சிறந்த விற்பனையான மைலோமா மருந்து லெனலிடோமைடு (ரெவ்லிமிட்) உட்பட சில புற்றுநோய் மருந்துகள் செரிப்லானுடன் பிணைப்பதன் மூலம் செயல்படுகின்றன என்பதை விஞ்ஞானிகள் இப்போது உணர்ந்துள்ளனர். செல் பிரிவை ஊக்குவிக்கும் முக்கிய புரதங்களின் ubiquitin-tagging மற்றும் அதன் விளைவாக அழிவை கட்டாயப்படுத்தும் விதத்தில் அவை செய்கின்றன – பாரம்பரிய மருந்துகளால் எளிதில் குறிவைக்க முடியாத புரதங்கள். அந்த அங்கீகாரத்தால் ஈர்க்கப்பட்டு, மருந்து நிறுவனங்கள் பெருமூளை-பிணைப்பு மருந்துகளை உருவாக்கத் தொடங்கியுள்ளன – CELMoDகள், புரதச் சிதைவு மருந்துகள் என்றும் அழைக்கப்படுகின்றன – அவை மைலோமா மற்றும் பிற புற்றுநோய்களுக்கு எதிராக இன்னும் சிறப்பாக செயல்படும்.
இந்த கண்டுபிடிப்பு மருந்து உருவாக்குநர்களுக்கு மிகவும் பயனுள்ள CELMoDகளை உருவாக்க உதவும், இது புற்றுநோய் உட்பட பலவிதமான தீவிர நோய்களுக்கு சிகிச்சையளிப்பதில் உறுதிமொழியைக் காட்டுகிறது. கடன்: ஸ்கிரிப்ஸ் ஆராய்ச்சி
இந்தத் துறையில் உள்ள ஒரு நீடித்த பிரச்சனை என்னவென்றால், இந்த மருந்துகளில் சில செரிப்லோனுடன் இறுக்கமாகப் பிணைந்தாலும், அவற்றின் புரத இலக்குகளின் போதுமான சிதைவை ஏற்படுத்தத் தவறிவிட்டன. இது ஏன் நடக்கிறது என்பதைப் புரிந்துகொள்வது கடினம். செரிப்லானின் அணு அமைப்பை வரைபடமாக்குவதற்கும், CELMoDகளால் பிணைக்கப்படும் போது அதன் இயக்கவியலைப் படிப்பதற்கும் விஞ்ஞானிகள் உயர்-தெளிவு இமேஜிங் முறைகளைப் பயன்படுத்த விரும்புகின்றனர். ஆனால் செரிப்லான் என்பது ஒப்பீட்டளவில் உடையக்கூடிய புரதமாகும், இது போன்ற இமேஜிங் முறைகள் மூலம் பிடிக்க கடினமாக உள்ளது.
ஆய்வில், குறைந்த வெப்பநிலை எலக்ட்ரான் நுண்ணோக்கி (கிரையோ-இஎம்) மூலம் படமாக்குவதற்காக, எபிக்விடின்-சிஸ்டம் பார்ட்னர் புரோட்டீனுடன் இணைந்து செரிப்லானை நிலைப்படுத்துவதற்கான செய்முறையை வாட்சன் ஒரு வருடத்திற்கும் மேலாக செலவிட்டார். இந்த வழியில், அவர் இறுதியில் செரிப்லான் கட்டமைப்பை அணு அளவில் தீர்க்க முடிந்தது. வாட்சன் CELMoD கலவைகள் மற்றும் இலக்கு புரதங்களுடன் செரிப்லான்-பார்ட்னர் வளாகத்தையும் படம்பிடித்தார்.
CELMoDகள் செரிப்லானுடன் அதன் வடிவம் அல்லது இணக்கத்தை மாற்றும் வகையில் பிணைக்க வேண்டும் என்று கட்டமைப்புத் தரவு வெளிப்படுத்தியது. செரிப்லான், ஆராய்ச்சியாளர்கள் தீர்மானித்தது, இயல்புநிலை “திறந்த” இணக்கம் உள்ளது, ஆனால் இலக்கு புரதங்களின் எபிக்விடின்-டேக்கிங்கிற்காக ஒரு குறிப்பிட்ட “மூடிய” இணக்கத்திற்கு மாற்றப்பட வேண்டும்.
கண்டுபிடிப்பின் முக்கிய முக்கியத்துவம் என்னவென்றால், CELMoD களை உருவாக்கும் மருந்து நிறுவனங்கள் இப்போது தங்கள் வேட்பாளர் மருந்துகள் பயனுள்ளதாக இருக்க என்ன செய்ய வேண்டும் என்பது பற்றிய சிறந்த யோசனையைக் கொண்டுள்ளன.
“நிறுவனங்கள் செரிப்லான்-பைண்டிங் புரோட்டீன்-சிதைவு மருந்துகளை உருவாக்கி வருகின்றன, அவை சிறந்த சிதைவைக் காண முடியும், ஆனால் இந்த மூடிய இணக்கத்தை இயக்குவதில் மருந்துகள் சிறந்தவை என்பதால் இது அவர்களுக்குத் தெரியாது” என்று வாட்சன் கூறுகிறார். “எனவே இப்போது அவர்களுக்குத் தெரியும், மேலும் இந்த முக்கிய சொத்துக்காக அவர்கள் தங்கள் மருந்துகளை சோதிக்க முடியும்.”
கிரையோ-இஎம் இமேஜிங்கிற்கான தயாரிப்பில் செரிப்லானை நிலைப்படுத்துவதற்கான வாட்சனின் திருப்புமுனை செய்முறையும் இப்போது இந்தத் துறையில் உள்ள ஆராய்ச்சியாளர்களால் பரவலாக ஏற்றுக்கொள்ளப்படுகிறது.
செரிப்லானைத் தவிர மற்ற ubiquitin-proteasome அடாப்டர் புரதங்களுடன் பிணைப்பதன் மூலம் செயல்படும் புரதச் சிதைவு மருந்துகளின் வளர்ச்சியை எளிதாக்குவதற்கு தனது ஆய்வகம் இப்போது நம்புவதாக லேண்டர் கூறுகிறார். அவர் குறிப்பிடுவது போல, புரதச் சிதைவு மருந்து மூலோபாயத்தின் பெரிய ஈர்ப்பு என்னவென்றால், பாரம்பரிய மருந்துகளை இலக்காகக் கொள்ள முடியாத மிகப் பெரிய வகை புரதங்கள் உட்பட, நோய் தொடர்பான எந்தவொரு புரதத்தையும் தாக்க இது பயன்படுத்தப்படலாம்.
குறிப்பு: எட்மண்ட் ஆர். வாட்சன், ஸ்காட் நோவிக், மேரி ஈ. மேட்டிஸ்கிலா, பிலிப் பி. சேம்பர்லைன், ஆண்ட்ரெஸ் எச். டி லா பெனா, ஜின்யி ஜு, எலைன் டிரான், பேட்ரிக் ஆர். க்ரிஃபின், “மூலக்கூறு பசை CELMoD கலவைகள் செரிப்லான் கன்ஃபார்மேஷனின் கட்டுப்பாட்டாளர்கள்” Ingrid E. Wertz மற்றும் Gabriel C. Lander, 3 நவம்பர் 2022, விஞ்ஞானம்.
DOI: 10.1126/science.add7574
இந்த ஆய்வுக்கு பிரிஸ்டல் மியர்ஸ் ஸ்குவிப் நிதியளித்தார்.